2017 Stand des Gendoping
Im Juni 2017 veröffentlichten Elmo W. I. Neuberger und Prof. Perikles Simon, Johannes Gutenberg Universität Mainz, einen Atikel, in dem sie den aktuellen Stand des Gendopings diskutieren:
Neuberger, Simon: Gene and Cell Doping: The New Frontier – Beyond Myth or Reality
Der folgende Text ist eine stark gekürzte, freie Übersetzung des Artikels. Insbesondere die sehr wissenschaftlich geprägten Passagen habe ich auf kurze Aussagen reduziert, von denen ich hoffe, dass sie dennoch zum Verständnis der Thematik beitragen. Monika
Neuberger, Simon: Gen- und Zell-Doping: Die Neue Grenze – zwischen Mythos und Realität
Erstmals deuteten Gentherapieexperten im Jahr 2001 Möglichkeiten an, die sich aus der Gentherapieforschung für die Leistungssteigerung im Sport ergeben könnten. Seither wird regelmäßig vor Olympischen Spielen darüber spekuliert, ob Doping mittels Genmanipulationen bereits praktiziert wird, ob der „Supermensch“ bereits Wirklichkeit ist, denn Gendoping wird gerne mit übernatürlichen Leistungsvermögen in Verbindung gebracht. Gegen diese Annahme sprechen jedoch 2 Gründe: Die menschliche Leistungskraft ist hochkomplex und abhängig von phänotypischen Eigenschaften mit zahlreichen unbekannten genetischen Faktoren, die höchst vielschichtig und koordiniert interagieren. Zweitens unterstreicht der Forschungsfortschritt auf dem Gebiet der Gentherapie die Schwierigkeiten, die sich aus der Hinzufügung oder der Manipulierung selbst eines einzigen Gens ergeben. Vor etwa zwei Jahrzehnten glaubte man noch, dass eine geringe Anzahl von „Sportgenen“ die Leistungsfähigkeit der Topathleten bestimmten. Diese Annahme wurde in den Folgejahren korrigiert. Heute ist bekannt, dass eine große Anzahl von Genen hochvernetzt auf verschiedenen Ebenen miteinander in Verbindung stehen. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. 200 000 Genabschnitte, jeder mit kleinem Einfluss, nur die Größe eines Phänotyps bestimmen. Daraus kann geschlossen werden, dass Leistungen von Elitesportler*innen Ergebnisse eines Netzwerkes von hunderten, wenn nicht tausenden Genelementen sind. Diese Komplexität engt die Manipulationsmöglichkeiten mittels Gentherapie erheblich ein.
An zwei Beispielen lässt sich dennoch zeigen, wie Gene auf physiologische Eigenschaften großen Einfluß nehmen können. Das eine betrifft die seltene Mutation des Myostatin-Gens (MSTN), wodurch ein außergewöhnlich starkes Muskelwachstum hervorgerufen wird, sowie die seltene Mutation im Erythropoetin (EPO) Rezeptor-Gen (EPOR), die z. B. bei Skilangläufer Eero Mäntyranta festgestellt wurde – damit prefitierte der Sportler von einer erhöhten Anzahl roter Blutkörperchen und somit von einer hohen Sauerstoffzufuhr in die Muskeln.
Obwohl solche genetischen Besonderheiten aus einem Durchschnittssportler noch keinen Hochleistungssportler machen würden, könnte daraus für einen Eliteathleten ein entscheidender Vorteil erwachsen.
Für Gendoping interessant wäre daher, wenn es gelänge, die Produktion von EPO, EPOR, IGF-1 (Insulin-like growth-factor-1), MSTN, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und FST (Follistatin) genetisch anzuregen.
Gendoping in der WADA-Verbotsliste
2003 verbot das IOC Gendoping, die WADA folgte 2004. Doch bis heute wurde noch niemand überführt. Allerdings wurde 2006 ein Emailverkehr zwischen Trainer Thomas Springstein und Arzt Berend Nikkels bekannt, in dem Springstein um Repoxygen nachfragt, ein Medikament mit dem die EPO-Produktion bei Bedarf angeregt werden sollte, das aber niemals auf den Markt kam und auch nicht die klinische Testphase erreichte (Thomas Springstein).
In der Verbotsliste wurde der Begriff Gendoping in den Folgejahren mehrfach erweitert und präzisiert. Waren z. B. 2010 die Substanzen AICAR und GW1516 noch unter Gendoping gelistet, wurden diese ab 2012 von der Kategorie M3 „Gentechnik“ in die Kategorie S4 „Hormon- und Stoffwechsel-Modulatoren“ eingereit, da sie nicht tiefgreifender als andere bekannte Dopingsubstanzen, Beispiel Testosteron, eingreifen. Die Gendoping-Definition wurde stärker an Gen- und Zelltherapien ausgerichtet. [Anmerkung Monika: 2018 wurde das Gendoping-Verbot in der WADA-Liste um den Punkt ‚Methoden zur Genmanipulation‘ präzisiert.]
Es bleibt jedoch anzumerken, dass die in der Verbotsliste verwendete Begriff ’normale Zellen‘ („die Anwendung normaler oder genetisch veränderter Zellen“) unpräziese ist, denn Stammzellen z. B. haben keinen Einfluss auf die Leistungsentwicklung. Zudem kann man Blutdoping-Praktiken dem Zelldoping zuordnen.
Klinische Gentherapie und mögliche Gendopingszenarien
Die klassische Gentherapie versucht mittels Vektoren Genmaterial gezielt in Zellen zu transportieren. Zu unterscheiden sind virale und nichtvirale Vektoren. Nichtvirale Vektoren werden für Gentherapien genutzt, die außerhalb des Körpers (ex vivo) vorgenommen werden, virale Vektoren für Therapien, die im Körper (in vivo) des Patienten mittels Injektionen direkt zu Veränderungen führen sollen.
Mit der Methode der viralen Vektoren wurden bereits einige Erfolge erzielt. Allerdings sind schwerwiegende Reaktionen des Imunsystems nicht auszuschließen. So starb 1999 ein 18jähriger Patient an Organversagen während einer Gentherapie-Versuchsreihe.
2012 wurde ein erster viraler Vektor (Glybera) zur intramuskulären Anwendung in der EU und den USA zugelassen. Medikamente auf Basis viraler Vektoren könnten leistungssteigernde Effekte haben. Z.B. zeigten klinische Tests, dass das Ausschalten von FSN, wodurch wiederum MSTN daran gehindert wird, das Muskelwachstum zu bremsen, eine Zunahme der Leistungsfähigkeit ohne Nebeneffekte bewirken kann. Anders verhielt es sich bei Genversuchen, die IGF-1 und EPO betrafen. Nach Tests mit dem EPO-Gentransfer traten in Tierversuchen schwerste Nebenwirkungen auf, so dass die Tiere eingeschläfert werden mussten. Eine IGF-1-Gentherapie wurde noch nicht am Menschen getestet, eine Wirkung bleibt spekulativ.
Die Produktion viraler Vektoren ist in gängigen molekular-biologischen Laboratorien möglich.
Trotz vieler Erfahrungen auf diesem Therapiegebiet bleiben große Unsicherheiten. So gibt es kaum klare Dosierungsangaben in Bezug auf die divergierenden individuellen Reaktionsmuster. Insbesondere die Anwendung bei gesunden Menschen birgt sehr hohe, nicht abzuschätzende gesundheitliche Gefahren. Athleten, die sich dieser Methode bedienen wollen, wären nichts anderes als Laborratten mit einem hohen Risiko an Fehlschlägen.
Stammzellentherapie
Unter den verschiedenene Stammzelltherapien verspricht lediglich die Mesenchymal Stammzellen (MSC)-Therapie Nutzen für den Sport. Hiermit könnten Verletzungen besser heilen. Eine MSC-Therapie ohne Genmodifikation scheint keinen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit zu haben. Das Gleiche trifft auf die Anwendung von Induced pluripotent Stammzellen (iPSC), die den MSC ähnlich sind, zu. Allerdings fehlen noch Studien, die eine Unbedenklichkeit attestieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass gegenwärtig die Stammzellentherapie und die Stammzellen-Gentherapie den Athleten keine Leistungssteigerungen, dafür aber ein hohes gesundheitliches Risiko versprechen.
Therapeutische Oligonucleotide: RNAi Rebooted
Mit der RNA-Interferenz (RNAi) wird ein natürlicher Vorgang bezeichnet, mit Hilfe dessen Gene gezielt abgeschaltet/stillgelegt werden. Dieser Vorgang konnte in ein technisches Verfahen überführt werden und galt lange Zeit als vielversprechend im Kampf gegen zahlreiche Krankheiten. Theoretisch könnte es zur Leistungssteigerung im Sport genutzt werden. Dennoch stellten große Arzneimittelkonzerne weltweit (Roche, Merck, Novartis) ihre Forschungen hierzu ein. Einerseits ist die Beschaffung des Testmaterials schwierig, andereseits zeigte das Verfahren kaum Wirkung. (nature, 22.4.2014)
Neue Techniken am Horizont
2012 revolutionierte die Genom Editierung die Molekularbiologie. Mit dieser Technik Crisp/Cas9 kann zielgerichtet das Erbgut (DNA) verändert werden. Dieser Methode wird ein sehr hohes Potential bescheinigt. Versuche mit nicht lebensfähigen Embryos finden seit Jahren statt. Langfristig könnten damit durchaus Erfolge erzielt werden, allerdings bleiben noch viele ethische Fragen offen. U.a. ist nicht auszuschließen, dass sich die genetischen Veränderungen über die Keimbahn in die nächste Generation verererben. Mit dieser Methode könnte der designte Mensch Wirklichkeit werden und damit auch der gewünschte Hochleistungsathlet.
Jedoch ist anzunehmen, dass eine Genmodifikation bei Embryos noch lange nicht die gewünschten Eigenschaften produzieren wird. Zu vielfältig und unbekannt ist das Zusammenspiel der verschiedenen Komponenten, als dass Voraussagen getroffen werden könnten. Auch Menschen und Tiere, die die oben erwähnten MSTN-Mutationen in sich tragen, können nicht alle eine hohe Leistungsfähigkeit erbringen. Daraus kann geschlossen werden, dass die Maximierung einer Variablen (Muskelwachstum) im Sport nicht ausreicht, um eine hohe Leistung zu erreichen, sondern dass es auf die Optimierung der Variableninteraktionen ankommt. (C. Mikael Mattsson et al., 12.1.2016)
Die Entwicklung des Gendoping-Tests
Trotz der beschriebenen Schwierigkeiten und Gefahren, die mit der Anwendung gentechnischer Methoden einhergehen, kann es sein, dass Sportler nach entsprechenden Anwendungsformen suchen. Beispiele gibt es genug, die zeigen, dass auf Medikamente und Methoden zurück gegriffen wird, die noch nicht zugelassen sind und die gesundheitliche Gefahren in sich bergen. Auch wenn es gegenwärtig keine Anzeichen dafür gibt, dass die Gentechnik im Sport angewandt wird, mussen die Kontrollinstanzen möglichst frühzeitig Nachweismethoden bereit halten.
der indirekte Gendopingnachweis
Mit Hilfe des Biologischen Passes wird versucht, But- und Steroid-Manipulationen auf indirekte Art nachweisen. Allerdings sind die erhobenen Werte nur bedingt aussagekräftig. Es gibt z. B. einige Manipulationsmöglichkeiten der Blutparameter (Mikrodosierungen, Infusionen), die auch im Falle des Gendopings anwendbar wären. Hier bedarf es zukünftig verstärkt Methoden, die diese Verschleirungen aufdecken.
Eine Möglichkeit könnte die sog. Omic-Methode bieten. Dahinter steht die Annahme, dass Blutmanipulatonen molekulare Signaturen/Marker hinterlassen, die auch noch nach längerer Zeit lesbar sind. (Wang G. et al., 1.6.2017) *
Ein weiterer indirekter Nachweis, der Nachweis Transgener Proteine, wurde erstmals 2004 von Lasne et al. am Beispiel des EPO-Gendoping vorgestellt. Er erwies sich jedoch bislang als nicht praxistauglich, da sich nicht unterscheiden lässt, welches und wieviel EPO aufgrund der Genmaipulation erzeugt wurde. Zudem gibt es große Unterschiede im Verhalten der verschiedenen Gendopingsubstanzen.
der heutige Stand des direkten Gendopingnachweises
Bei dem siRNA-Nachweis handelt es siich um ein an der Deutschen Sporthochschule Köln entwickeltes Verfahren, bei dem mittels Massensspektrometer im Urin RNA-Teilchen des zur Genmanipulation verwendeten Vektors nachgewiesen werden können. Das Nachweisfenster beträgt bis zu 30 Stunden nach der intravenösen Injektion. (Andreas Thomas et al., 5.8.2013)
Weitere Verfahren können zwischen transgener und körpereigner DNA, die leichte Abweichungen aufweisen, unterscheiden. Das vielversprechendste dieser PCR-basierten Verfahren ist die qPCR-Methode. Sie hat eine hohe Sensibilität und findet über einen längeren Zeitraum einen Nachweis, damit sinkt die Wahrscheinlichkeit eines falsch-positiven Ergebnisses.
Getestet wurde dieses Verfahren an Menschenaffen, denen ein EPO-Gen mittels viraler Vektoren injiziert wurde. Im Blut ließ sich diese Manipulation bis zu 57 Wochen nach dem Eingriff nachweisen. Anwendbar ist dieser Nachweis auf alle Genmanipulationen mit viralen Vektoren. (Neuberger EW et al., 11.1.2016)
Die Next Generation Sequencing (NGS)-Technologie gehört heute zur verbreitesten Genom-Analyse-Methode. Mit ihrer Hilfe werden individuelle Genprofile schnell und kostengünstig im Klinikalltag angefertigt. Sie eignet sich jedoch nicht uneingeschränkt für den Gendopingtest. Insbesondere bei der viralen Vektor-Methode zeigt sie Schwächen.
Gen-Doping_ die Zukunft des Dopings?
Bei sorgfältiger Betrachtung der jüngsten Dopinggeschichte des Elitesports drängt sich der Eindruck auf, dass Athleten Dopingmethoden bevorzugen, die zeitlich befristet und nicht nachweisbar sind. Dabei werden nicht selten Substanzen und Methoden eingesetzt, deren Nebenwirkungen wenig oder garnicht bekannt sind. Zudem werden die unterschiedlichsten Mittel und Methoden vermischt und kombiniert aber selten durch die Kontrollinstanzen nachgewiesen. Ob und wann Gendoping unter Athleten zur Anwendung kommen wird, vermag niemand zu sagen. Der Zeitpunkt dürfte von Kosten-Nutzen-Erwägungen der Sportler und ihres Umfelds abhängen. Gesundheitliche Risiken werden wahrscheinlich bis zu einem gewissen Grad hingenommen, ein Abfall des sportlichen Leistungsniveaus allerdings nicht.
Nach dem Goldman-Dilemma sind laut mehrfach wiederholter Untersuchungen 1982 und später rund 50% der befragten Elitesportler bereit, für einen olympischen Sieg zu dopen, selbst wenn sie nach 5 Jahren sterben müssten. Eine neuere australische Untersuchung kam zwar zu einem anderen Ergebnis, lediglich 5,5 bis 6,8 % der befragten Leichtathleten würden einen Tod nach 5 Jahren akzeptieren, sofern die „Wunderdroge“ legal wäre, dennoch ist die Zahl alarmierend. (Conor, Woolf, Mazanov, 1.2013
Gendoping-Methoden werden entwickelt, um schwere Krankheiten zu heilen, nicht um bei gesunden Menschen eine sportliche Leistungssteigerung zu erreichen. Zur Zeit existieren in westlichen Ländern lediglich zwei klinisch erprobte und zugelassene Behandlungsmethoden für sehr schwere Erkrankungen. Eine einzige Behandlung mit Glybera kostet in etwa 1 Million EURO und erbringt keinerlei leistungssteigernde Effekte. Andere Behandlungsmöglichkeiten mit den gewünschten Wirkungen könnten demnächst zwar folgen, doch die Kosten dürften vergleichbar hoch sein.
Während Gendopingmethoden mit hoher Wahrscheinlichkeit für Sportler, die nach dem ultimativen Doping suchen, gegenwärtig nicht in Frage kommen, steht ihnen eine Unmenge nicht nachweisbarer herkömmlicher Pharmazeutika zur Verfügung. Diese können tatsächlich leistungssteigernd sein, eventuelll kurz- und mittelfristig auftretende Nebenwirkungen werden dabei erfahrungsgemäß bis zu einem gewissen Grad in Kauf genommen, sofern die Leistung stimmt.
Fazit
Es könnte noch 20 Jahre dauern, bis Gentherapie-Techniken eine reale Doping-Option darstellen. Das wichtigste Argument, das gegen die Anwendung des Gendopings im Sport spricht, ist, dass diese Technologien zur Heilung schwerster Erkrankungen entwickelt wurden und dass wahrscheinliche Nebenwirkungen das sportliche Leistungsvermögen negativ beeinflussen könnten.
Eine der größten Herausforderungen im Anti-Doping-Kampf dürfte daher in der Entwicklung moderner Molekulartherapien sein zusammen mit Einzeldesigns der Dopingmittel (Designermedikamente), insbesondere Hormonen, die den direkten Nachweis verhindern. „Supermenschen“ werden durch Gendoping nicht geschaffen.
Am meisten sollten in der Diskussion um Gen- und Zelldoping ethische, Sicherheits- und Gesundheitsfragen beachtet werden.
* Die WADA unterstützt hinsichtlich der Weiterentwicklung des Biologischen Passes das Omics-Verfahren (WADA, Athlete Biological Passport.
Perikles Simon kommentierte dies gegenüber cycling4fans wie folgt:
„Mein persönlicher Wissensstand ist der, dass diese Verfahren viele Jahrzehnte brauchen werden, bis sie vielleicht einmal so zuverlässig sein könnten, wie das Blutpassport-System momentan ist. Warum muss das so sein? Wir haben >150 Jahre Wissen und Erfahrung mit Blutbildern und den Faktoren gesammelt, die diese z.B. so verändern könnten, dass es aussieht wie Doping, aber keines ist. Z.B. seltene genetische Erkrankungen, wie Sphärozytosen, aber auch häufigere Umweltfaktoren, wie z.B. Dehydrierenden, Höhenaufenthalte, harte Wettkampf- und Trainingsbelastungen etc.. Über die Frage der Zuverlässigkeit hinaus, drängt sich die Frage auf, ob solche Verfahren überhaupt mehr oder höhere Informationsqualität liefern, als die reinen Zeitshifts z.B. durch Blut-, oder auch anderes Doping, denn in erster Linie entstehen omics-Änderungen durch Änderungen der Zelllandschaft. Man analysiert also mit dem neuen Blutpassport Verfahren und dem neuen tollen Gendiagnostic (Omics) basierten Test zweimal denselben Sachverhalt und weiß dabei nicht einmal ganz genau, wie sehr Ergebnisse auf der Basis der beiden Verfahren miteinander assoziiert sind. Womöglich sind aber beide Verfahren; Blutpassportsystem und das neue Verfahren geeignet, bei ausreichend häufiger Anwendung jeden unliebsamen Athleten zur Strecke zu bringen und zwar unabhängig davon, ob dieser dopt, oder nicht. Es bleibt somit ein paar Jahrzehnte Forschungsarbeit und somit „abzuwarten“, ob solche Verfahren die gleiche Verwirrung stiften, wie das Blutpassport-System, um dann über Jahre extrem hohe Kosten zu produzieren, sehr viele Experten dauerhaft zu beschäftigen um lediglich eine Handvoll Athleten sicher belegbar zu überführen.“